1551年4月、ザビエルはフェルナンデスやベルナルド、もう1人の日本人キリシタンを伴い、ふたたび山口に入り宣教を試みた。先回のような貧しい姿ではなく、盛装してインドの副王使節として領主に謁見した。その際、ザビエルは、天皇に献呈するはずだったインドの副王と、ゴア司教の信任状と贈り物を大内義隆に差し出した。義隆が返礼にと用意した贈り物を辞退し、ただ福音の宣教を行うことの許しを願った。義隆は喜んで許可を与え、無人の寺を住居として提供した。宣教をはじめたザビエルは、ひとりの目の不自由な琵琶法師に洗礼を授けた。彼は、ロレンソと呼ばれ、イエズス会の最初の日本人入会者となり、説教師として多くの人に福音を伝えた。山口では、ザビエルが滞在した4カ月の間に約500人が洗礼を受けている。このころザビエルは、神を表すために用いてきた真言宗の「大日」を、ラテン語の「デウス」に改めている。これは、多くの各宗派の仏僧たちとの論争により得た成果だった。

　1551年9月に、府内（ふない）に、ポルトガル船が入港したことを聞き、ザビエルは、山口の教会を、平戸から呼びよせたトーレス神父に任せて、豊後（ぶんご）に向かった。豊後の領主大友義鎮（おおとも　よししげ・後の「宗麟」そうりん）はまだ20歳で家督を継いだばかりだった。義鎮は尊敬をもってザビエルを迎え、キリスト教の話しを聞き、領地内での宣教を許可した。そのころ山口では、大内義隆が、陶隆房（すえ　たかふさ・後の「晴賢　はるかた」）の反乱によって殺された。トーレス神父やフェルナンデスにも、危険が迫ったが、幸い難を逃れた。内乱がおさまると、隆房は豊後の義鎮に使者を送り、弟晴英（はるひで）を山口の領主として招くことを伝えた。晴英はこれを承諾し、翌年、山口に移り、大友義長（おおとも　よしなが）と名乗った。彼が、宣教師たちを保護したので、毛利元就（もうり　もとなり）が山口を占領する1556年まで、宣教が続けられ、教会は栄えた。

　インドのイエズス会に、多くの困難があることを知ったザビエルは、出港するガマの船で、一度インドに帰り、問題を解決することにした。

　1551年11月15日、ザビエルは豊後を出港した。ザビエルが日本にきて、2年2カ月が過ぎていた。そのとき、彼は翌年、新しい宣教師を連れてふたたび日本に来るつもりだったが、これが、日本との永遠の別れとなった。ザビエルが日本を離れたとき、日本のキリスト教の信徒数は７００－２０００人ほどだったという。

*2 コスメ・デ・トーレス司祭: 　スペインのバレンシアで生まれ、ラテン語の教師を勤めたあと、メキシコで住み込み司祭になっています。
　その時フランシスコ会から入会を勧められていますが、それを断り、後に従軍司祭としてスペイン艦隊の遠征に従軍しました。
　1546 年、彼はモルッカ諸島（インドネシア）でザビエルに出会い、深い感銘を受けました。その後、ザビエルに再会したいがため、ジャバ、マラッカ経由でゴアに行き、ザビエルが宣教の旅から帰るのを待ちつづけます。2年後の1548年、ザビエルに再会すると、早速イエズス会に入会し、日本へ宣教の旅に随行します。
　日本では、ザビエルと共に、平戸や山口で宣教活動を行い、ザビエルの離日後は、その志を継いで、20年にわたり日本で宣教をし続けました。
*3 ジョアン・フェルナンデス修道士: 　スペインで生まれ、リスボンの裕福な商人でしたが、1547年、イエズス会に入会し、ほどなくして、ザビエルの一行に加わっています。
　ザビエルは、謙虚な彼を司祭にと思いましたが、彼はその申し出を辞退します。日本では1日2回、ザビエルと2人で街頭に立ち、ザビエルの通訳や、教理書を読み上げたりして、福音宣教に力を注ぎました。
　彼は、日本で修道士としての生涯をささげました。
*4 ヤジロウ: 　ヤジロウは、ザビエルの手紙では、「アンジロウ」と書かれています。
　イグナチオによってインドに派遣されたザビエルは、さらに東へと宣教の足を延ばしました。1547年、マラッカ（マレーシア）で、日本人のヤジロウと出会っています。
　ヤジロウは、薩摩の国の下級武士の出身でしたが、かつて自分が犯した大きな罪（一説には、人を殺して日本にいられなくなったといわれています）の赦しを求めて、ザビエルに会いに来ました。
　ザビエルは、ヤジロウを紹介され、彼の話すポルトガル語を聞き、理知的で、知識欲旺盛な様子を見て、ヤジロウに、「もし日本に行けば、日本の人びとは信者になるだろうか」と尋ねています。ヤジロウは、「すぐにはならないでしょうが、あなたの言われたことについて色々尋ね、話されたことが本当に行われているのか、あなたの生活ぶりを見て信者になるか考えるでしょう」と答えています。
　以前からザビエルは、「新しく発見された日本という島には、理性的な国民が住む」と、商人達から聞いていました。そして、ヤジロウと出会ったことで、日本へ宣教に赴くことは、神のみ旨ではないか、と考えるようになります。
*5 大友義鎮（1530－1587年）: 　ザビエルを招待した大友義鎮は、後の大友宗麟で、豊後（今の大分）を本拠地にして肥後、日向、筑後へ勢力を伸ばしていました。
　当時の義鎮は、家督を継いだばかりの若い領主でしたが、ザビエルに来訪を懇願する手紙を送っています。ちょうどそのころ、ポルトガル船が豊後の港に入港しており、船長のドアルテ・ダ・ガマ（インド航路の発見者、ヴァスコ・ダ・ガマの息子）からも手紙を受けています。ザビエルが豊後に着くと、船からは礼砲が鳴り響き、人びとを驚かせました。義鎮は、礼砲の習慣や、聖職に対する尊敬の念を知り、感嘆しています。彼もまた、威厳と尊敬をもってザビエルを迎え、ポルトガルとの友好を求め、領内での宣教活動の許可を与えました。
　義鎮は、ザビエルから強い影響を受けており、27年後にフランシスコの洗礼名で、信仰に入っています。また、大友、大村、有馬の3人は、天正少年使節をローマに派遣しており、正使の一人、伊東マンショと義鎮は親類にあたります。
　ヤジロウは、ゴアの聖パウロ学院で教理を学び、パウロ・デ・サンタ・フェとうい霊名で、洗礼を受けました。ザビエルと共に鹿児島に上陸し、ザビエルの通訳・案内役を務めました。ザビエルの上洛後は、鹿児島に残りましたが、その後はわかりません。
　2人の出会いは、東西の宗教の交流だけでなく、互いの思想や文化の門を開くきっかけとなりました。