１９１７（大正６）年、山梨県東山梨郡山村（現甲州市勝沼町山地区）の農家小佐野伊作・ひらの夫妻の長男として生まれる。生家は非常に貧しく、幼いころは自宅さえもなく村の寺の軒先を借りる生活であったといわれる。小学校へ入学すると家計を助ける為に、毎朝午前3時に起床して新聞配達を行っていた。

　１９３１（昭和６）年、東山梨郡東雲村（のち東八代郡祝村と合併し、勝沼町東雲）の東雲尋常小学校高等科を卒業。1933年（昭和8年）に上京し、自動車部品販売店へ就職。勤務態度は非常に真面目であったといい、三年後には店を取り仕切るようになる。その後別の店に引き抜かれ業績を上げるが翌年に倒産。

　１９３７（昭和１２）年、身体は当時としては大きい170cmのがっしりした体躯であり徴兵検査に甲種で合格。 1938年（昭和13年）に陸軍に入隊し中国へ配属。右足に銃弾を受け負傷する。同年年末には院内でマラリアと思われる急性気管支炎のため内地送還となる。

　１９４０（昭和１５）年、再上京、東京トヨタ自動車に入社して商売を勉強。

　１９４１（昭和１６）年、東京芝区（現東京都港区）で自動車部品業「第一商会」を設立。軍需省から受注することに成功大儲けする。

　１９４３（昭和１８）年、軍需省の民間無給委託（高等官二等で佐官待遇）となる。

　１９４５（昭和２０）年、ホテル業務を開始。終戦直後の経済活動が停止し現金のない最中に、根津嘉一郎と東急グループの総帥・五島慶太が、小佐野にそれぞれ熱海ホテル、山中湖ホテル、強羅ホテルの売買を持ちかけた。小佐野はこれに応じて、先行きの見えないこれらの観光資産を買収。この強羅ホテル売買交渉を機会に売主であった五島慶太の知遇を得る。

　１９４６（昭和２１）年、２９歳の時、東京観光自動車と東都乗合自動車を東京急行電鉄（五島慶太）から譲り受けてバス事業に進出。

　１９４７（昭和２２）年、社名を国際興業とする。

　この年、旧下総佐倉藩主（旧伯爵家）の血を引く堀田正恒娘・堀田英子（長女）と結婚した。女子学習院（後の学習院女子高等科）卒。1947年に小佐野と結婚。藤島泰輔と旧知の仲。一時期は、藤島の妻であるメリー喜多川姉弟が経営するジャニーズ事務所に融資を続けるスポンサーだった。子供はない。

　１９４８（昭和２３）年、３１歳の時、 ガソリンの不正使用の疑いでGHQにより逮捕される。同年9月重労働1年、罰金74,250円の判決を受け服役。１９４９（昭和２４）．３月に仮釈放。

　刑期後も精力的に事業を拡大。１９５０（昭和２５）年、田中角栄が社長を務める長岡鉄道（現越後交通）のバス部門拡充に協力したのを切っ掛けに親交を深めた。

　１９５０（昭和２５）年、正木亮弁護士の紹介で田中角栄と知り合う。角栄は次のように証言している。

｢昭和２２〜23年頃、正木亮（ひろし）先生の紹介で小佐野氏を知った。特に小佐野氏と親しくなったのは、私が昭和25年に長岡鉄道の社長に就任、同社のバス部門の拡充に際して国際興行から大量に車両の提供を受けたことからです｣（ロ事件検察官調書から）。

　年齢も小佐野が１歳上の同年代であり互いが互いを認め、以降、「刎頸の友」と呼ばれるほどの契りを結ぶことになる。

　正木亮（あきら）弁護士の概要履歴は次の通り。正木ひろし弁護士と混同されがちであるが別人とのことである。

　１８９２．３．２５日、広島県佐伯郡玖波村（現・大竹市玖波）出身。１９１８年、東京帝国大学法科（ドイツ法）法律科卒。 １９２１年、監獄局入り。１９３５年、大審院検事。広島控訴院（現・広島高等裁判所）次席検事、前橋地方裁判所検事正などを経て１９４１年、司法省行刑局長。同年刑務協会（現・矯正協会）会長。１９４３年、司法省刑政局長。１９４５年、広島控訴院検事長時代に原爆に遭う。１９４６年、名古屋控訴院（のち名古屋高等裁判所）検事長に赴任するが公職追放により退官。 弁護士となりその後は矯正協会会長などを務め、矯正保護分野で活躍した。１９４７年、いずれも駆け出しの田中角栄と小佐野賢治の顧問弁護士だった関係で二人を引き合わせたとされる。１９５５年、「わが国の死刑存置論は欺まん的な刑法理論の上にある」と「刑罰と社会改良の会」を設立。死刑廃止論を社会運動として展開し、初めて死刑廃止問題が正面から議論される切っ掛けを作った。これは１９５６年、羽仁五郎らによる国会への死刑廃止法案提出にも繋がった。その後も死刑廃止運動の中心的な人物として活躍。「生命は全地球よりも重し」の言葉は有名。この他、第二東京弁護士会会長、法制審議会委員、公安審査委員会委員長、矯正保護審議会会長、憲法調査会委員などを歴任し晩年の17年間は神奈川大学教授も務めた。１９７１．８．２２日、逝去。

　参考までに正木ひろし弁護士の―履歴は次の通り。
　戦前より軍国主義批判を繰り広げ、戦時中には官憲による拷問を告発した「首なし事件」で有名となった。戦後もプラカード事件、三鷹事件、八海事件、チャタレイ裁判、菅生事件、三里塚事件、丸正事件など多くの反権力裁判、冤罪裁判に関与した反骨の弁護士である。著書多数。１９５３年に起こった「八海事件」の弁護を担当し、「八海事件」について書いた著書「裁判官」はベストセラーとなり、「真昼の暗黒」という題名で映画化された。

　１９６１年、４４歳の時、山梨交通会長に就任。

　１９６６年、４９歳の時、富士屋ホテルの経営権を握る。

　１９６９年、５２歳の時、十和田観光電鉄買収。１９７３年、５６歳の時、シェラトン･パレス･ホテルを取得。１９７４年、５７歳の時、シェラトン･ワイキキ、ロイヤル･ハワイアン、シェラトン･マウイの3ホテル取得。

　１９７３年、勧告の朴政権から勲章を贈られている。済州島の開発を許可されたという。

　１９７６（昭和５１）年、ロッキード事件に絡み衆議院予算委員会に第1回証人として全日空社長の若狭得治、丸紅の伊藤博とともに出頭。ここで小佐野が何度も口にした「記憶にございません」は、この年の流行語となった。（衆議院予算委員会1976年2月16日議事録）　

　日本共産党の赤旗特捜班が「日本の黒幕　小佐野賢治の巻　上」（新日本出版）を出版。以降全４冊。

　１９７７（昭和５２）年、国会証言が議院証言法違反に問われ起訴される。

　１９８１（昭和５６）年、懲役1年の実刑判決が下される。判決言い渡し翌日、控訴する。

　１９８５（昭和６０）年、帝国ホテル会長職に就任。犬丸一郎を、帝国ホテルのメインバンクである第一勧業銀行の反対を押し切り社長昇格させる一方、第一勧業銀行出身の藤居寛を副社長に就任させた。

　最晩年、昭和の再建王と称される坪内寿夫に、自らが保有する造船会社（三重造船）の再建を依頼し、具体的なことまで決まり、あとは契約だけのところまできていたが、咄嗟の判断で坪内が手を引いた。そのときのストレスが原因で死去したといわれる。

　１９８６（昭和６１）．１０．２７日、入院先の虎の門病院で死去（享年６９歳）。すい臓ガンの手術を受けていたが、直接の死因はストレス性潰瘍だったという。戒名は大乗院殿興栄経国宗賢日治大居士。控訴中だったロッキード裁判もこれにより公訴棄却となった。

　遺産のうち美術品は美術館に寄贈され、また山梨県の発展を目的とした小佐野記念財団が設立されている。