１４５１年、毛織物業と居酒屋を営むドメニコ・コロンボの息子としてイタリアのジェノバで生まれた。これについてはイタリア北部クッカロのコロンボ家出身説もある。更に、１４６１年、スペイン王子カルロス・デ・ビアナとユダヤ人女性マルガリータ・コロンの間に非嫡出子として生まれたとするユダヤ人説も唱えられている（「ユダヤ系スペイン人説」）。「当時はカトリックの貴族、王族と改宗ユダヤ教徒との結婚は異例ではなく、多数の改宗ユダヤ教徒が宮廷の要職に就いていた」。こうして、出自、出身とも異説が多くはっきりした事は解らない。

　若い頃から航海に関わっていたようではあるが、これも良く解らない。エーゲ海のキオス島へ交易航海に出たりしたといわれるが、はっきりしない。コロンブスの幼時期については詳しい考察はされておらず，相当な学識を有し，文法に詳しく，ラテン語に通じ，図画設計にも精通していたとされている。

　１４７０年、カスティリア王国（イベリア半島・ポルトガルの隣）は、艦隊をギニアに送りポルトガル艦隊と海戦に及んでいる。

　 コロンブスは１４歳で船乗りになり、地中海（ギリシャ）、イタリア、イギリス、アイルランド、北海沿岸などに出掛けた。

　１４７６年、航海に出た際に、乗船が戦争に巻き込まれて沈没し、ポルトガル沿岸に逃れ、弟のバルトロメがいる首都リスボンに至った。リスボンは当時、商業の中心でもあり、冒険航海学者や地理、天文学者のメッカでもあった。当地でエンリケ航海親王に仕えた船長・提督の娘と結婚義父が遺した航海資料を入手した。このリスボンで、フィレンツェ出身の天文、地理学者トスカネリの地球球体説に影響され、自分の航海経験を加味して西へ西へ進み続ければアジア、ジパング（日本）へと到達できる、東方航路は大西洋を西航することで可能であると言う考えに達した。この時にコロンブスが想定していた地球像は実際のものより二割ほど小さいものであった。

　１４７７年、大西洋の向こう側の知識を求めアイスランドへ渡航した。

　１４７８年、ポルトガル海図作成に従事した。と確信する事になった、

　１４７９年、結婚している。

　１４７９年、アラゴンとカスティリャが合同しスペイン王朝になった。

　コロンブスは、高僧や有力者の説得に成功し、イザベラ女王から生活費を支給された。その後もスペイン各地を渡り歩きながら数度に渡ってスペイン各地で謁見を繰り返す。返事はいつも保留された。当時のスペインは、グラナダを攻めるために準備を整えており「コロンブスの献策」を検討する余裕が無かった。

　かくして、かってイベリア半島全域を支配したイスラム教徒の最後の拠点グラナダがキリスト教徒に引き渡されることになり、翌年の１．２日、当時カトリック両王と呼ばれたスペインのカスティーリャの女王イサベラとアラゴンの王フェルディナンドが、グラナダに入城した。最後のグラナダ王アブー・アブダラーは海を渡ってモロッコに去った。

　同４月、スペイン王家は同国内に住むユダヤ人に対し、８．２日を期限とする国外追放令を発布した。追放者は推定で１６万人以上にのぼった。スペインはそれまでキリスト教、ユダヤ教、イスラム教の混在に比較的寛容であったが、グラナダ王国が滅亡した１４９２年以降急速に「楽園」が失われ、「宗教、宗派、民族の違いを理由にした紛争や戦争」が勃発していくことになった。これを逆に云うと、「異宗教、異宗派、異民族の共存できる寛容な世界作りが世界史的テーマになった」ことを意味する。

　コロンブスの冒険はスポンサー探しで頓挫しかかっていたが、イスラム時代からアンダルシアの地に住んでいたユダヤ人改宗者にしてフェルナンド王の宮廷会計官が、所要経費の相当部分となる百万マラベディ（金の価格から現在の日本円に換算すると約１５００万円）の前貸しを申し出た。この時、密約が為され、「ユダヤ人の安住の地探訪こそコロンブスの冒険の隠された狙いであった」とする説が有る。

　 スペインはポルトガルの航海事業に無関心でいたわけではない。ポルトガルとカスティリアは、大西洋上カナリア諸島の領有をめぐって争っていた。バルトロメウ・ディアスの喜望峰発見はとりわけ気になっていた。

　１４９２．４月、コロンブスは、グラナダ郊外のサンタ・フェで、カトリック両王と会見した。コロンブスは、大西洋横断によるインドへの航海計画の概要を打ち明け、次のように願い出た。

　ポルトガルの東方貿易に遅れをとってはならないと焦り始めていたスペイン女王イザベラ女王は、コロンブスの提案を受諾し、協約が結ばれた。レコンキスタでグラナダを奪回した直後であったのが幸を奏し、話が纏まった。こうして、コロンブスは、航海への援助を取り付けることに成功し、カトリック両王から「カスティーヤ提督」という称号と共にさまざまな援助を受けた。なおイサベル1世自身の援助は、自身の指輪一つだけだったと云われる。

　１４９２．８．３日早朝、コロンブスは、ラ・ラビダ修道院でのミサに参列した。スぺインのイサベラ女王の援助を得て、大西洋をインドを目指してパロス・デ・ラ・フロンテーラ港を出航した（第1回航海出発、〜１４９３．３．１５日）。この時の編成はキャラベル船ニーニャ号（船長はビセンテ・ヤーニェス・ピンゾン）とピンタ号（船長はマルティン・アロンゾ・ピンゾン）、ナオ船のサンタ・マリア号（旗艦）の３隻で総乗組員数は約９０人（１２０人と言う説も）。

　一旦、カナリア諸島のグラン・カナリア島とゴメラ島に立ち寄り、大航海の準備を整えた後一気に西進した。９．６日、ゴメラ島から一途大西洋横断への航海に出発した。大西洋は極端に島の少ない大洋であり、行けども行けども海、船員の間には次第に不安が募っていった。当時の最新科学では地球が球体であるということはほぼ常識となっていたが、船員の間では地球を平面とする旧来の考えも根強く残っていた。コロンブス自身は平気な振りをしていたが、コロンブスの計算を越えて長い航海となった。

　１０．６日、船員が航海について不安を抱き小規模な暴動が起こり、３日後には船員の不安は頂点に達し、コロンブスに迫って「後３日で陸地が見つからなかったら引き返す」と約束させた。

　１０．１２日、出航２ヵ月後のこの日、ピンタ号の水夫が陸地を発見した。ついに西まわりで東洋に到達し、伝説の金の島シパングを発見したという思いはコロンブスを狂喜させた。現在のバハマ諸島グァナハニ島に到達し、翌朝コロンブスはその島に上陸し、ここを占領してサンサルバドル島（聖なる救世主）と名づけた。これが、「西欧人による新大陸発見、上陸」となった。サンサルバドル島は、１周約４０ｋｍの小さな島で、先住民としてタイノ族が住んでいた。コロンブスは、王旗と十字架を先頭に上陸し、友好のしるしとして、先住民にガラス玉と鏡を贈ると、彼らは返礼に珍しい果物などとともに「香り高い乾燥した葉」を差し出した。これがたばこであり、ヨーロッパへ持ち帰ることになる。

　その後、同船船長であるマルティン・アロンゾ・ピンゾンの独断によりピンタ号が一時離脱する。

　１２．６日、エスパニョーラ島を発見した。コロンブスは、エスパニョーラ島について次のように記している。

　コロンブスは、この島が金を豊富に産すると考えた。島民から聞いた、島の中部の金の産地の名シバオが、かの東洋の伝説の島シパング、つまり日本を連想させ、コロンブスは、自分たちが東洋、それも金の島シパングに到達したと信じ込んだ。シパングに着いたら金を手に入れ、その金を持って西のシナ大王国に行き、そこで物産を買いつけてスペインに帰ってくるのが、コロンブスの当初からの計画だった。

　１０．２８日、更にいくつかの小さな島を見つけた後のこの日、現在のキューバ島を発見し、ここをフアナ島と名づけた。当時のバハマ諸島からキューバ、エスパニョーラ島にかけての地域に暮らしていた、アラワク族の人たちについて、コロンブスは、航海日誌と国王宛の書簡の中で次のように記している。

　１２．２４日、クリスマス・イブのこの日、カリブ海を航海中の旗艦サンタ・マリア号が現在のハイチ沖の小さな島の岸で座礁した。乗船していた３９名の船員はハイティの北岸に上陸し、サンタ・マリア号の残骸を集め、アメリカに於けるスペイン初の植民地（居留地）を作った。コロンブス一行がもっとも重視したのは、現在のハイティとドミニカ共和国のある島だった。この島は地域の中心であり、人口も周囲の島々より稠密だったようだ。コロンブスは島の美しさに感激し、気候も風土もスペインに似ていると感じて、エスパニョーラ島、つまり「スペインの島」と名付ける。そこにしばらく滞在し、根拠地となる砦を建設した。そこで彼らは気前のよい原住民たちと遭遇し、多くの黄金を目にした。やがて金山が発見される。

　１４９３．１．６日、ピンタ号と再び合流する。１．１６日、スペインへの帰還を命じ、２月、サンタ・マリア号の船員たちの残留を希望した一部３９人の乗員は現地に残さ帰国の途につき、ポルトガルに上陸し国王に謁見したのち、王の陸路の勧めを断って、３．１５日、海路パロス港に帰着した。

　この時、梅毒が持ち帰られた。旧世界には存在しなかった微生物による病気であり、コロンブスの第一回航海に参加し、島の女性に触れた船員から、またたく間に旧世界全域に広がった。この航海の副司令官は帰国後すぐ死んだが、死因は梅毒だったと云われる。

　帰還したコロンブスを歓迎してバルセロナの宮殿では盛大な式典が開かれた。伝説の島シパングらしき島を発見し、その島で入手した金を持って帰国したコロンブス一行は、熱狂的な歓迎を受けた。コロンブスは航海に先んじての「１４９２．４月の協約」に基づく権利を主張した。これにより、発見した島島すべてを支配する副王（総督）の地位、世襲提督の地位、持ち帰った真珠・宝石・金銀、今後発見地から上がる収益の１０分の１を貰う権利を獲得した。陸地を発見した者には賞金が王夫婦からかけられていたのだが、コロンブスは自分が先に発見したと言い張り、これをせしめている。

　この時、「コロンブスの卵」の逸話が生まれている。誰かが「誰でも西へ行けば陸地にぶつかる。当たり前のことだ」と述べ、コロンブスの成功を妬む人に対して、コロンブスが卵を机に立ててみよと言い返し、誰も出来なかった後でコロンブスは軽く卵の先を割ってから机に立て、「人のした後では造作もないことだ」と言い放った。これが有名な「コロンブスの卵」の逸話である。史実か創作かは定かではない。

　コロンブスが発見した島々は、カトリック両王が領有することが認められるよう、法王への奔走が進んでいた。

　１４９３．９．２５日、第２回航海がカディスを出発（〜１４９６．６．１１日）した。１７隻の船団がエスパニョーラ島に向かった。一攫千金の野望に燃えた１５００人で出発した２度目の航海はその乗員の中に農民や坑夫を含み、植民目的であった。

　カナリー諸島を経て南寄りに進路をとり、１１月、ドミニカ島に到着した。一年ぶりでエスパニョーラ島に戻ってきたコロンブスは、前年に築いた砦が壊され、残留した男たちが一人も生き残っていないことを知りその地を放棄した。一行は島の北岸を東に進んでハイティ島の適地を見つけて上陸し、新しくイサベル植民地を築いた。現在、この地には小さな展示館やコロンブスの館の跡などが残っている。入植者たちがここで過ごした何年かは悲惨なものだったらしい。原因不明の病気が猖厥して、次から次へと人が死んで行き、食糧も不足がちだった。入植者たちの病気は、全く新しい土地に来て、免疫のない細菌や微生物にさらされたからだと思われる。

　入植は難航していたが、コロンブスは内陸部のシバオなどへの金の探索を精力的に進め、この島に相当量の金が存在するとの心証を得た。この間、周辺のアラワク族の人たちは親切で、困っている入植者たちに食糧を持って来たり、農作物の栽培法を教えたりした。ところが、現地の慣習と文化を無視した西欧人の行動が、かっては善良で親切だった島の住民の警戒心を強め、両者の関係は緊張して行った。

　１４９４年、コロンブスは、まだ島であることは確認できなかったキューバの南岸を航海し、新たにジャマイカに到達した。そのほかキューバ島南岸の調査、プエルトリコなどを探ってハイティ島に帰った。

　１４９４年、トルデシリャス条約。

　１４９５年、遂に、現地人の間で西欧人の行為に対して怒りが爆発した。エスパニョーラ島で住民の反乱が広がり、これを迎え撃ったため凄惨な状況を呈した。コロンブスは、現地人との戦いに勝利した後、捕らえた現地人を奴隷として本国に送った。が、イザベル女王は、コロンブスの蛮行に怒り、奴隷を送り返し、コロンブスの統治に対する調査委員を派遣した。驚いたコロンブスは慌てて本国へ戻って釈明し、罪は免れた。

　１４９４．６．７日、ポルトガルとスペインによる新航路開拓と海外領土獲得競争が白熱化すると両国間に激しい紛争が発生した。さらに他のヨーロッパ諸国が海外進出を開始したため、独占体制崩壊に危機感を募らせた両国は仲介をローマ教皇に依頼して、トルデシリャス条約によりスペインとポルトガルの境界線画定した。

　１４９６．８月、サント・ドミンゴ市の建設。

　１４９８年、バスコダ・ガマが、ポルトガル王に命じられてインドへ旅立ち、喜望峰経由で５．２０日、インドのカルカッタに到達した。これにより、インド航路が開拓された。目的はイスラーム商人を排したインドとの直接交易にあった。翌年ガマは香辛料をポルトガルに持ち帰り、その後ポルトガルはインドとの直接交易を順調に開始した。

　１４９８．５．３０日、第３回航海出発（〜１５００．１０．３１日）、６隻の船で３度目の航海に出る。今度は南よりの航路を取り、マディラ・カナリー・ヴェルデ岬諸島を経て西航し、小アンティル諸島の最南端トリニダート島に着き、その対岸の現在の南アメリカ大陸のベネズエラのオリノコ川の河口に上陸した。その後、北上してサントドミンゴに着くと、後を任せていた弟・バルトロメの統治の悪さから反乱が起きていた。コロンブスは説得を続けるが、入植者たちはこれを受け入れなかった。

　１５００．８月、コロンブスは、本国から来た査察官により不正行為があるとして逮捕され、本国スペインへ強制送還された。コロンブスの罪は問われなかったが、すべての地位が剥奪された。　

　１５００年、カブラル、ブラジル東海岸に到達。

　１５０１年、アメリゴ・ベスプッチが、バハマ諸島が北米大陸の東に位置する島々であることを明らかするに至って、コロンブスは詐欺師呼ばわりされる。

　１５０５年、イスパニョーラ島に黒人奴隷導入。

　帰国後のコロンブスは病気になり、失意と不遇のまま過ごすことになる。

　１５０６．５．２０日、マドリッドの北約２００ｋｍにあるスペイン中央部の町バヤドリッドで、「航海の天才」は死去した。最後まで自らが発見した島をアジアだと信じて疑わなかったという。先住民をインディオ（英語でインディアン）と呼びならすのは、このためであるが、今日ではネィティブアメリカン（アメリカの先住民）と呼ぶべきだという主張が強い。

　現在、コロンブスの棺はセビーヤの大聖堂に収められている。ウエルバ市の海岸には、海を臨む巨大なコロンブス記念碑、そしてパロス・デ・ラ・フロンテーラにはカラベラス埠頭という名のコロンブスのテーマパークが設けられている。また、マドリッドやバルセロナをはじめ、グラナダやコルドバなどスペイン各地に彼を称える塔や像が設けられている。

　コロンブスの記念碑はスペインの多くの都市に設けられていますが、なかでもコロンブスに縁の深いのがアンダルシア西部のウエルバ県。ここでは巨大な「コロンブス記念碑」、コロンブスが使った３隻の船のレプリカがある「カラベラス埠頭」、そして実際に出航前夜に宿泊した「ラ・ラビダ修道院」など「偉大」なコロンブスの史跡を見学できる。

　１５１９年、マゼラン（マガリャンイス）が、スペインの命を受け、セビリアから５隻の船で出発してモルッカ諸島への西回り航路開拓に出た（〜１５２２年迄）。１５２０年、南米南端のマゼラン海峡を通過して、１５２１年、フィリピン諸島に到着した。マゼランはその地で戦死したが、その部下エルカーノ率いるビクトリア号１隻が１５２２年にセビリアに帰港し世界周航を果たし、地球が球体であることを実証した。

　１５２１年、コルテス（スペイン）、メキシコ征服。

　１５３３年、ピサロ（スペイン）が、インカ帝国を滅ぼす。約１世紀の間、スペイン人はアステカ帝国やインカ帝国を征服し、原住民を牛馬のように酷使して略奪の限りを尽くし金銀を強奪した。

　スペインはこの後もメキシコから太平洋を横断しモルッカ諸島への航路を開こうと躍起になり、ポルトガルと摩擦を起こす。そのさなか、１５７１年、フィリピンは、メキシコを出発したミゲル・ロペス・デ・レガスピによって征服されスペイン領となった。　

　１５００年、 アメリカ航路開拓に遅れをとったポルトガルも、カブラルがブラジルに到達し、その地をポルトガル領に加えスペイン同様に原住民から富を収奪した。

　１５２９年、ポルトガルとスペインはサラゴサ条約を締結して各々の勢力範囲を決定し既得権を防衛しようと図った。その後、新興の英国やオランダが盛んに海外進出し次第に先行していた両国を凌駕していった。こうして17世紀中ころまでに一部の不毛地帯を除いた全ての地域にヨーロッパ人が到達して大航海時代は終焉を迎える。世界中の富が集中するようになった英国をはじめヨーロッパ各国は、いち早く近代化を達成し世界に覇を唱えることになった。